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Después del asesinato de su padre, Ryuuko Matoi ha estado vagando por la tierra en busca de su asesino. Siguiendo su única pista—la mitad perdida de su invención, la Escissor Blade—llega a la prestigiosa Academia Honnouji, una escuela secundaria como ninguna otra. La academia está gobernada por la imponente y fría presidenta del consejo estudiantil, Satsuki Kiryuuin, junto a sus poderosos súbditos, los Élite Cuatro. En la brutal jerarquía competitiva de la escuela, Satsuki otorga a los que están en la cima ropas especiales llamadas "Uniformes Goku," que otorgan al portador habilidades sobrehumanas únicas. Derrotada en una pelea contra uno de los estudiantes con uniforme, Ryuuko se retira a su hogar arrasado donde se encuentra con Senketsu, un raro y consciente "Kamui," o Ropa Dios. Tras entrar en contacto con la sangre de Ryuuko, Senketsu despierta, aferrándose a ella y proporcionándole un inmenso poder. Ahora, armada con Senketsu y la Escissor Blade, Ryuuko hace frente a los Élite Cuatro, con la esperanza de llegar a Satsuki y descubrir de una vez por todas al culpable del asesinato de su padre.